【First-in-class药设系列】2018全球原创药物的新靶标分析

新靶标原创药物(First-in-class药物)一直是当前克服或改善各类疾病的主要手段。这类药物从新机制和新化学实体入手实现对疾病的治疗，一旦获批往往在市场上占有80%上的销售额而成为“重磅炸弹”，因此成为国际各大医药公司和制药机构主要竞争的领域。2018年是First-in-class药物获批的丰收之年，基于这一成绩，美国国立卫生研究院（NIH）启动的可成药基因组计划（Illuminating the Druggable Genome，IDG）旨在通过分析2018年全球批准新药的机制促成更多靶点研究（我们之前曾介绍过IDG的历史和展望，见【First-in-class药设系列】创新药物研发时代的大数据中心TCRD及对新靶标选择的挖掘）。

IDG计划团队成员回顾分析了2018年美国、欧洲和日本首次批准的新药。根据原始文献和药品说明书信息，该团队共确定了39个具有作用模式（MoA）生物分子靶点注释的药物。在这里，该团队讨论了13个MoA靶点，这些靶点是2018年引入的新的分子药物靶点，之前没有相关的药物获批^[1]。

Elobixibat是EA Pharma公司于2018年在日本上市的全球首款胆汁酸转运（ISBT）抑制剂。除此之外，其他ISBT抑制剂包括ALBO公司的A4250以及Mirunm Pharmaceuticals公司的氯马昔巴特也已经进入了Ⅲ期临床，在更早的Ⅱ期临床也有两种药物处于研发中。

Burosumab是EMA于2018年批准的用于治疗X-连锁低磷性佝偻病的单克隆抗体药物。其作用的靶点是可以调节磷酸盐排泄和肾脏内活性维生素D水平的成纤维细胞生长因子23（FGF23），Burosumab是唯一开发靶向此位点的药物。

Baloxavir marboxil是2018年在日本上市的近20年来首个具有创新作用机制的抗流感药物 ，旨在对抗A型和B型流感病毒，包括达菲（奥司他韦）耐药流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。Baloxavir marboxil抑制的靶点是流感病毒中的CAP帽子结构依赖性内切核酸酶。

Ibalizumab是中国台湾公司中裕新药于2018年在美国上市的一种新型HIV长效药，适用于那些已对惯用药产生耐药性的成年艾滋病患者。Ibalizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体，通过与CD4的非竞争性结合阻断HIV-1进入细胞，但不干扰CD4相关的免疫传导。当前针对CD4靶点在研的药物有十几种，遍布整个临床周期，其中绝大部分为单克隆抗体药物。

Fostamatinib是Rigel公司2018年在美国上市的酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，用于治疗免疫性血小板减少症。另一个上市的Syk抑制剂则是Novartis 2017年上市用于治疗急性髓系白血病的midostaurin。此外，仍有十几种Syk抑制剂处于临床研究的各个阶段。

Erenumab是Amgen和Novartis合作开发的偏头痛单抗，Ajovy是Teva开发的偏头痛单抗，galcanezumab是Lilly开发的偏头痛单抗，这三者在2018年先后获得FDA批准，作用的靶点为降钙素基因相关肽（CGRP）或其受体。CGRP是迄今为止最有效的偏头痛靶点，针对这个靶点的竞争日趋激烈，除了上述三款上市药物之外，还有两款药物待上市，且有十几种药物处于临床研究的各个阶段。

Tecovirimat是SIGA公司于2018年被FDA批准上市用于治疗天花的口服抗病毒药。它靶向正痘病毒属VP37蛋白并抑制其活性，阻断其与细胞GTPase和TIP47的相互作用，从而阻止病毒细胞间和长程传播所必须的包膜病毒的形成。

Ivosidenib是Agios公司2018年于美国上市用于治疗复发性或难治性急性髓细胞白血病的强效口服药，其特异性靶向突变的异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)。虽然这个靶点的在研药物众多，但只有Novartis的研究进入了Ⅱ期临床，其余均处于Ⅰ期临床或临床前阶段。

Caplacizumab是Sanofi公司于2018年在欧洲上市的全球首款血栓性血小板减少症特异性治疗药物。作为一种2价纳米抗体，caplacizumab特异性靶向于血管性血友病因子（vWF），防止凝血的发生。除此之外，已有三款靶向此位点的药物上市，均用来治疗血管性血友病。

Emapalumab是Sobi和Novimmune SA公司于2018年获FDA批准上市的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症治疗药物。作为一种单克隆抗体药物，Emapalumab通过靶向干扰素γ（IFNγ）来发挥作用。作用于同一靶标的在研药物还包括PDLI公司的fontolizumab和Amgen公司的AMG811，前者用于治疗类风湿性关节炎，后者用于治疗系统性红斑狼疮，二者均处于早期临床研究阶段。

Larotrectinib是Loxo Oncology和Bayer于2018年在美国上市的用于治疗TRK融合阳性肿瘤的抗癌新药。这种药物选择性靶向神经营养型酪氨酸激酶受体（NTRK）蛋白家族，可以治疗发生在人体任何位置的局部晚期或转移性实体肿瘤，无论患者是成年人还是小孩，只要患者携带NTRK基因融合。当前这个靶点有将近二十个在研药物，既有多个类似Larotrectinib的替尼类药物处于Ⅱ期和Ⅲ期临床，也有大量其他分子处于早期临床研究。

Tagraxofusp是STML公司于2018年在美国上市的全球首个用于治疗2岁及以上母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)的单抗药物。同时，Tagraxofusp也是首个获得批准的CD123靶向药物。针对这个靶点的在研药物众多，其中我国多个药物已经进入临床阶段，尤其是福建医科大学的研究已经进入了Ⅲ期临床。

对这些新药的适应症进行分析，可以发现在肿瘤学，血液学疾病和传染病的治疗领域各出现了三个新靶点，而在抗偏头疼领域炙手可热的CGRP靶点则同时上市了三种新药。同时这一年也批准了第一个纳米抗体和第一个用于HIV治疗的生物制剂，2018年的新药研发呈现出广泛的新颖性。对这些新靶点的来源进行分析，可以发现有6种来自于传统的药物开发蛋白家族，包括两种激酶、一种G蛋白偶联受体、两种酶以及一种转运蛋白。另外6种靶点则较新颖，既有基于单克隆抗体的药物靶向分泌蛋白，包括生长因子、凝血因子、细胞因子和神经递质肽，又有病毒源的蛋白。与过去几年传统靶点占到总体的80%~90%相比，2018年新出现的药物靶点具有更明显的多样性。

而根据之前IDG的划分，在这些新颖靶点药物批准之前，10种人类蛋白的靶点开发级别类别为“Tchem”，也就是说，关于调节这些蛋白质的小分子的知识在公共领域是可以获得的。有3种蛋白被归类为“Tbio”，即具有很好的生物学知识但缺乏小分子注释。通过对这些新靶标的分析，我们发现2018年新批上市药物的新靶标大部分并不在我们传统认为成药性高的kinase、GPCR等家族，而是新靶标家族。因此关注从疾病出发的更多全新类型靶标将大大有利于“重磅炸弹”式药物的研发，也避免了在Me-too和Me-better药物靶标上研发的过度集中投入。

参考文献：

[1] Oleg Ursu, Meir Glick & Tudor Oprea. Novel drug targets in 2018. Nat Rev Drug Discov. 2019, 18: 328. doi: 10.1038/d41573-019-00052-5